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妇科肿瘤生物治疗的研究现状
[ 2019-12-12 10:04:00 | By: kongbeihua ]
 
肿瘤的生物治疗已有一个世纪的历史。1975年美国国立癌症研究所提出生物应答调节剂概念之后,生物治疗逐步成为肿瘤治疗的第四种模式。生物治疗主要包括免疫治疗和基因治疗。现就妇科肿瘤的生物治疗现状作一概述。

一、免疫治疗
  肿瘤的形成是肿瘤抗原免疫逃逸的结果,机体的免疫耐受和免疫抑制促进了肿瘤的生长转移。肿瘤免疫治疗的目的是提高免疫原性和免疫反应性。免疫治疗分为主动免疫治疗和被动免疫治疗,包括细胞因子疗法、免疫活性细胞过继疗法、抗体及其偶联物疗法、肿瘤疫苗疗法等4大生物治疗技术。
(一)被动免疫治疗
  细胞因子,特别是干扰素、白细胞介素(IL)2已广泛用于卵巢癌的临床治疗,对卵巢癌有一定治疗效果,但其生物效应和临床应用受到以下因素的影响:①用药方案、途径;②血循环中的清除速率;③中和抗体的产生;④肿瘤微环境中内源性细胞因子或可溶性受体对外源性细胞因子作用的抑制;⑤残存  肿瘤体积的大小;⑥大剂量细胞因子的毒性作用。
  细胞因子联合化疗能够改善肿瘤治疗效果,2000年在国外完成的一项Ⅲ期临床试验中,应用小剂量干扰素多次皮下注射方法,联合顺铂、环磷酰胺作为一线方案治疗卵巢癌,患者疾病无进展生存期明显延长。目前应用干扰素联合紫杉醇、卡铂方案治疗卵巢癌正在临床试验中。
  自1984年,Rosenberg开始应用淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)作为过继性免疫方法治疗黑色素瘤以来,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、抗CD3抗体激活的T淋巴细胞等也相继应用于卵巢癌的治疗。虽然国内外有些报道,上述方法对微小残余病灶及腹水有一定治疗效果,但由于这些输入细胞的再循环困难、在肿瘤中定位不理想、制备繁琐、污染问题、昂贵的费用和大剂量细胞因子的毒副作用等因素,限制了该疗法的广泛应用。
  1975年,Kǒhler和Mulstein应用杂交瘤技术,首次成功制备了单克隆抗体,此后作为诊断剂和检测剂的抗体在医学和生物学领域得到了广泛应用。作为治疗剂的抗体却经历了比较曲折的研究过程,90年代初曾一度陷入低谷。随着基因工程抗体技术的成熟,嵌合型抗体、小分子抗体、人源化抗体的制备相继取得成功,这些抗体具有低免疫原性、高穿透性的优势。1994年,开始利用转基因小鼠生产的完全人抗体,更加具有亲和力高、免疫原性弱或无、制备周期短,成本低的优点。1997年和1998年美国食品与药物管理局(FDA)分别批准抗CD20抗体利妥昔单抗(美华罗)和抗HER-2抗体曲妥组单抗(贺赛汀)上市以后,抗体治疗剂的研究开发再次崛起。截止到2002年,国际上已有近400种抗体进入临床试验,其中有5种抗肿瘤抗体被FDA批准正式用于临床:厝≡谥瘟谱菩匀橄侔┓矫嫦允玖硕捞亓菩。最近美国妇科肿瘤学组(GOG)完成了一项Ⅱ期临床试验,单纯应用贺赛汀治疗41例 HER-2过度表达阳性的复发性卵巢癌患者,总反应率虽然只有10%,但近1/3患者疾病稳定。结合在乳腺癌的治疗经验,本研究支持将贺赛汀联合化疗用于卵巢癌的一线治疗临床试验。上皮细胞生长因子(EGFR)介导的信号传导通路,在肿瘤细胞的恶性转化和增殖中发挥重要作用。抗EGFR抗体———erbitux治疗一些实体瘤已完成Ⅲ期临床试验,正向FDA提出上市申请。由于EGFR的过度表达与卵巢癌的化疗耐药性及预后有关,应用erbitux治疗卵巢癌也已进入Ⅱ期临床试验。我国研制的同类抗体———H-R3比美国的erbitux人源化程度更高,有望很快上市。
  肿瘤生长转移有赖于血管生成,抗血管生成治疗是肿瘤治疗的新靶点。血管内皮生长因子(VEGF)是最强的血管生成促进因子。抗VEGF抗体———avastin治疗实体瘤已进入Ⅲ期临床试验,研究显示,单独应用和联合化疗均有明显的临床疗效和较小的毒性反应。美国GOG正在对其进行治疗复发性卵巢癌的Ⅱ期临床试验 。我国四川大学研制的抗VEGF单链抗体具有分子量小、穿透力强、免疫原性弱的优点,动物实验具有明显的抗瘤效应,现已申请专利;。中国医学科学院肿瘤医院也已研制出抗人VEGF人源化抗体。以抗体作为载体与化疗药物、放射性同位素或毒素偶联形成生物导弹,可以对肿 瘤进行导向治疗。虽然免疫化疗在动物模型中显示了导向治疗作用,但在临床化疗中,常需联合化疗,由于其必然存在的耐药性问题,使免疫化疗的临床应用受到了限制。
  传统的免疫毒素也由于分子量大、穿透性差、免疫反应重、毒副作用大使其临床 应用较为困难。为此,北京大学人民医院最近构建了小分子的抗卵巢癌单链免疫 毒素(183B2scFv PE38),已在体外证实了较强的生物学及药理学活性。相比而言, 免疫放射治疗有较大的实用价值,一些研究证实对卵巢癌治疗效果较好。在英国 的一项Ⅰ、Ⅱ期临床试验中,应用90钇(90Y)标记的抗muc-1抗体腹腔给药治疗一 线化疗后残留微小病灶的卵巢癌患者,与历史对照相比患者生存期延长。在随后 的随机对照研究中,应用该制剂作为巩固治疗手段用于一线化疗后临床完全缓解 的卵巢癌患者5年生存率为80%,较对照组(50%)明显提高。目前作为一线方案联 合化疗药物用于治疗初治卵巢癌患者的Ⅲ期临床试验正在进行中。2000年和 2002年,美国FDA分别批准了抗癌抗生素卡奇霉素偶联抗CD33抗体和放射性同 位素90Y标记抗CD20抗体应用于肿瘤临床。据报道卡奇霉素抗癌活性比阿霉素 强1 000倍,与抗体偶联对移植于裸鼠的卵巢癌抑瘤效果显著。近年从我国湖北省土壤中分离出的1株链霉菌产生的抗肿瘤抗生素C1027抗瘤效应比阿霉素强10 000倍,与抗体偶联对动物模型有显著的抑瘤效应。抗肿瘤抗体治疗剂目前存在的主要问题是人源化的程度不够,偶联物分子过大。
(二)主动免疫治疗
  肿瘤的抗原性是肿瘤免疫学的核心问题。一些肿瘤抗原疫苗已用于妇科肿瘤临床 试验。
  1.HPV疫苗:流行病学资料已经证明,感染高危型人乳头瘤病毒HPV16、HPV18是 宫颈癌发生的主要病因。HPVE6、E7蛋白是公认的转化蛋白和肿瘤排斥抗原,因 而是治疗性疫苗的靶抗原。针对E6、E7的重组病毒疫苗、蛋白疫苗、多肽疫苗 、核酸疫苗、树突状细胞疫苗在啮齿类动物已显示出免疫原性和治疗效应。在人 类的Ⅰ期临床试验中可见免疫反应性,但临床疗效尚不肯定。在重组病毒疫苗中, 目前最常用的是痘苗病毒疫苗。1996年Borgsiewiez等将表达有HPV16E6、
E7,HPV18E6、E7的重组痘苗病毒疫苗免疫治疗8例晚期宫颈癌患者,3例出现特 异性抗体反应,1例出现特异性细胞毒淋巴细胞反应(CTL),2例肿瘤消退,这是人类 首次应用重组痘苗病毒免疫治疗宫颈癌,为宫颈癌的免疫治疗带来了希望。最近 Kaufmann应用痘苗病毒疫苗治疗宫颈癌Ⅰb、Ⅱa患者29例,全部患者耐受性良好 ,部分患者显示HPV特异性CTL和体液免疫反应。
  HPV-L1、HPV-L2分别是主衣壳蛋白和次衣壳蛋白,HPV-L1单独或HPV-L1与PV -L2以一定比例共表达于真核细胞中,能自我复制包装成病毒样颗粒(VLP),具有良 好的免疫原性,被认为是理想的预防性疫苗。用VLP疫苗免疫动物和人类均已显 示产生中和抗体的体液免疫和可能的预防作用。最近美国国立卫生研究院报告, 应用VLP疫苗免疫72例妇女,大多数妇女血清抗体滴度比天然感染者高39倍,标明 VLP疫苗具有高度免疫性。为了同时预防发病率较高的生殖器疣,含HPV16、 HPV18、HPV6、HPV11的多价VLP疫苗也已进入Ⅱ期临床试验。为了使HPV疫 苗兼具预防及治疗作用,人们研制了各种HPVE6、E7与HPVL1、L2嵌合型疫苗 。最近国外,临床试验应用HPV16L2、E6、E7嵌合疫苗免疫40名志愿者,所有人 出现抗体反应,部分出现E7特异性CTL。中国疾病预防控制中心、浙江大学、武 汉大学、山东大学等单位研制了多种HPV嵌合型蛋白疫苗和DNA疫苗,为开发国 产HPV疫苗奠定了基础。目前,HPV疫苗用于临床尚有距离,其有效性、安全性、型间异质性、免疫时机、途经仍有待进一步研究。
  2.抗独特型抗体疫苗:近年来在国外将抗独特型抗体(Anti-Id,Ab2)作为肿瘤疫苗已 进入Ⅱ期临床试验,疗效令人鼓舞。Baum等用抗CA125的单克隆抗体 (VaRex,B43.13)对复发性卵巢癌患者免疫显像后,偶然发现受检者5年存活率 (40.7%)较对照组(11.4%)明显提高,并发现患者存活情况与人抗鼠抗体(HAMA)、 Ab2的检出率有关。据此,他们设计了一系列前瞻性研究,分别研究该抗体在复发 性卵巢癌治疗和一线化疗后完全缓解患者的巩固性治疗中的效果。到目前为止, 已收治患者超过500例,初步结果显示,应用该抗体治疗可延长复发性卵巢癌患者 生存期和初治患者的复发时间。
  北京大学人民医院于20世纪80年代末期研制了COC166-9、COC183B2等抗卵 巢癌单抗。90年代初用同位素标记抗体对卵巢癌患者行放射免疫(放免)显像诊断, 后来发现应用放免显像患者与同期未行显像者相比,3年生存率有所提高(63.5%  vs25·0%),推测两组患者生存率的差异可能与Ab2β产生有关。随后该院经过系列 研究,相继制备了模拟OC166-9的抗独特型抗体6B11、6B11单链抗体6B11scFv) 、6B11scFv和人粒细胞集落刺激因子(hGM-CSF)的融合蛋白(6B11GM)、人源化 的抗独特型微抗体(6B11VLVHhc),同时在体内外实验中验证了上述抗体的疫苗作 用。目前已进入临床前研究和中期试制开发阶段。
  3.树突状细胞疫苗:树突状细胞(DC)是目前公认的功能最强的抗原递呈细胞,是启 动调控、维持免疫应答的关键细胞。DC介导的疫苗主要有抗原肽刺激的DC,肿 瘤提取物刺激的DC,基因转染的DC,肿瘤细胞与DC融合产物。国外一些小样本临 床试验显示,DC治疗晚期宫颈癌、卵巢癌患者,可诱导产生特异性CTL,个别病例 生存期明显延长。国内许多单位对脐血和外周血来源的DC进行了研究,发现了脐 血诱导可以获得比卵巢癌患者外周血更多数量的DC,在形态和功能方面无明显差异。北京协和医院将脐血DC与卵巢癌患者肿瘤细胞融合后发现,对自体肿瘤细胞杀伤作用增强,而对卵巢癌细胞株杀伤作用没有增加。目前由第二军医大学申报 的DC治疗肿瘤的Ⅰ期临床试验,已获准实施。     
  4.肿瘤细胞疫苗:近年来用新城鸡瘟病毒修饰自体肿瘤细胞作为疫苗,治疗实体瘤 取得一定疗效。国外有报告显示应用足够数量的这种活细胞疫苗可延长卵巢癌患者生存期。国内多家单位已获准对其进行临<
 
 
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